Michael Scofield et Lincoln Burrows veulent mettre un terme définitif à cette course-poursuite entre eux, le Cartel et la police. Michael veut également se venger de la « mort » de Sara Tancredi mais il apprend très vite qu'elle est en vie. Pour cela, ils vont tenter l'impossible : faire tomber le Cartel, avec l'aide de plusieurs personnes, dont Fernando Sucre, Brad Bellick et Alexander Mahone, ainsi que Don Self, un agent du Gouvernement. Dans cette saison, on en apprend beaucoup plus sur le Cartel, ses convictions, ses dirigeants, comme le Général Jonathan Krantz. Des tueurs à gage seront envoyés tout au long de la saison pour attraper les fugitifs...